□浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院長(zhǎng)興院區(qū)藥學(xué)部 林彬
科研一直是縈繞在多數(shù)臨床藥師心頭的“噩夢(mèng)”，不知道從何做起，也不知道如何找到科研的切入點(diǎn)。臨床藥師的科研思路來源，無非是來自文獻(xiàn)或?qū)嵺`兩個(gè)方面。
從文獻(xiàn)出發(fā)，即先閱讀大量科研論文，弄清目前的研究現(xiàn)狀和要解決的問題，從中發(fā)現(xiàn)切入點(diǎn)，細(xì)致地?cái)M訂方案，論證可行性。比如一些循證醫(yī)學(xué)研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等。
實(shí)踐則是藥師科研思路重要的來源。藥師在臨床、實(shí)驗(yàn)工作中遇到問題、產(chǎn)生想法，通過查閱文獻(xiàn)，確定研究思路，從問題出發(fā)，不會(huì)讓以往的研究限制思維，不失為一個(gè)很好的方法。
下面，筆者想通過幾個(gè)實(shí)踐案例和大家分享如何才能立足臨床來獲取科研思路。
初嘗科研的“甜頭”
整形外科、手外科常有進(jìn)行皮瓣移植的患者發(fā)生皮瓣遠(yuǎn)端壞死。壞死原因是多樣的，如缺血再灌注損傷、炎癥、細(xì)胞凋亡、血管生長(zhǎng)因子水平等。
筆者與導(dǎo)師林丁盛博士團(tuán)隊(duì)一起進(jìn)行了這方面的研究，從病理機(jī)制入手，篩選對(duì)應(yīng)藥理機(jī)制的藥物，以提高皮瓣存活率。在這個(gè)領(lǐng)域，筆者一共發(fā)表了4篇SCI論文，并申報(bào)了一項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利。因?yàn)樽隹蒲�，在讀大學(xué)本科的我有幸在導(dǎo)師指導(dǎo)下，走出國(guó)門，參加了第十屆亞太手外科學(xué)年會(huì)，并在大會(huì)上作發(fā)言交流。
畢業(yè)后，我進(jìn)入浙醫(yī)二院長(zhǎng)興院區(qū)藥學(xué)部工作，做了一名抗感染專業(yè)臨床藥師。有了先前初嘗甜頭的科研經(jīng)歷，工作后，我沒有停下探索的腳步，在醫(yī)院我又開始做科研了，這次是更貼近臨床的科研。
2016年底，我們接收了一名肺隱球菌病的患者。這位患者并沒有明顯的免疫功能低下，那隱球菌又是從何而來的呢？
于是我和感染MDT團(tuán)隊(duì)中的臨床醫(yī)生、微生物醫(yī)生、放射科醫(yī)生一起到患者家進(jìn)行“家訪”，經(jīng)過幾天的實(shí)地調(diào)研，發(fā)現(xiàn)患者家附近有人養(yǎng)鴿子，而鴿子正是隱球菌的天然宿主。我們費(fèi)盡周折取到了鴿子糞便樣本，帶回實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分離。
一開始選用常規(guī)真菌培養(yǎng)基無法篩選出隱球菌。我們通過翻閱文獻(xiàn)，試著改良篩選培養(yǎng)基。經(jīng)過上百次不斷重復(fù)實(shí)驗(yàn)，終于從樣本中分離出了隱球菌。將分離的隱球菌與患者體內(nèi)分離的隱球菌進(jìn)行測(cè)序?qū)Ρ�，證實(shí)了兩者的一致性，就這樣為患者找到了感染的源頭，同時(shí)，也完成了一篇肺隱球菌病的病例報(bào)道。既為患者尋得了準(zhǔn)確的病因，又為感染MDT團(tuán)隊(duì)研究真菌機(jī)會(huì)性感染奠定了基礎(chǔ)。
從臨床出發(fā)收獲更多
因?yàn)橐恢痹贓ICU（急診重癥監(jiān)護(hù)室）從事臨床藥學(xué)工作，我對(duì)重癥感染患者一直很關(guān)注。
重癥感染的患者常伴有低蛋白血癥，而治療重癥感染常會(huì)用到抗菌藥物替加環(huán)素。這是一種蛋白結(jié)合率能達(dá)到70%~80%的藥物。在感染治療的過程中，只有游離的抗菌藥物才能發(fā)揮抗感染的作用，因此，如何為重癥感染伴低蛋白血癥患者調(diào)整替加環(huán)素劑量，成了擺在醫(yī)生、藥師面前的現(xiàn)實(shí)問題。
筆者帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)從倫理審批、科研申報(bào)、臨床試驗(yàn)注冊(cè)，到臨床資料與標(biāo)本收集，一步步開展臨床研究，目前正在進(jìn)行數(shù)據(jù)整理環(huán)節(jié)，希望后續(xù)的研究結(jié)果能為臨床根據(jù)白蛋白水平調(diào)整替加環(huán)素給藥劑量帶來便利。
臨床藥學(xué)研究團(tuán)隊(duì)由于在抗菌藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)領(lǐng)域有深入研究，院內(nèi)越來越多的臨床科室前來尋求臨床或是科研合作。比如，腎內(nèi)科臨床醫(yī)生經(jīng)常發(fā)現(xiàn)使用頭孢他啶的血透患者會(huì)發(fā)生譫妄，醫(yī)生來尋求臨床藥師的幫助，希望能夠監(jiān)測(cè)血透患者的頭孢他啶濃度，指導(dǎo)給藥劑量調(diào)整，避免不良反應(yīng)發(fā)生。
于是筆者帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了血透患者頭孢他啶個(gè)體化給藥的研究方案并申請(qǐng)課題。團(tuán)隊(duì)開發(fā)了頭孢他啶的血藥濃度測(cè)定方法，與臨床醫(yī)生一起收集病例，分析其中的危險(xiǎn)因素與保護(hù)因素，最后利用血藥濃度數(shù)據(jù)和臨床資料，建立群體藥動(dòng)學(xué)模型，開發(fā)血透患者頭孢他啶的血藥濃度預(yù)測(cè)與劑量調(diào)整策略。
個(gè)體化給藥已經(jīng)成為浙醫(yī)二院長(zhǎng)興院區(qū)臨床藥學(xué)學(xué)科的主要研究方向，最近筆者和團(tuán)隊(duì)利用個(gè)體化給藥的研究基礎(chǔ)，救治了一例利用利奈唑胺治療導(dǎo)管相關(guān)性血流感染伴感染性心內(nèi)膜炎的復(fù)雜感染患者。利奈唑胺的多數(shù)既往研究都認(rèn)為劑量無需個(gè)體化，只要按說明書給藥即可，但是事實(shí)真的如此嗎？
團(tuán)隊(duì)前期研究了利奈唑胺個(gè)體化給藥的問題，發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非如此。利奈唑胺需要針對(duì)患者的肌酐清除率以及體重進(jìn)行調(diào)整，尤其是ICU患者，更需要通過治療藥物監(jiān)測(cè)的方法進(jìn)行劑量調(diào)整。
此例重癥感染患者，用藥期間出現(xiàn)了血紅蛋白、血小板下降的不良反應(yīng)。隨后，臨床藥學(xué)研究團(tuán)隊(duì)介入，對(duì)該患者進(jìn)行了利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)，不斷調(diào)整給藥方案，終于做到了不良反應(yīng)與療效的平衡，最終成功控制了感染。
團(tuán)隊(duì)不僅利用治療藥物監(jiān)測(cè)進(jìn)行指導(dǎo)臨床治療，更從每個(gè)臨床案例中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，匯總分析數(shù)據(jù)，開展臨床回顧性研究。
臨床藥師的科研思路應(yīng)當(dāng)從臨床中來，立足臨床，著眼藥學(xué)。臨床藥師要從臨床實(shí)踐中成長(zhǎng)，利用好治療藥物監(jiān)測(cè)這個(gè)工具。服務(wù)臨床的同時(shí)，還要注重科研轉(zhuǎn)化到臨床中去。
